Paternal Lenfosit İmmünizasyonu (Lenfosit Aşısı)

Israrla gebelik elde edilemeyen infertil çiftlerde lenfosit aşısı uygulamaları başarılı sonuçlar veriyor. Son yıllarda immünoloji (bağışıklık bilimi) alanındaki gelişmelerle birlikte yapılan araştırmalar, nedeni izah edilemeyen infertilite vakalarının büyük bir bölümünün bağışıklık sistemindeki bozukluklara bağlı olabileceğini ve bunların birçoğunun yeni tedavi yöntemleri ile önlenebileceğini gösteriyor.

Bağışıklık sistemi, insan vücudunun hastalıklara karşı savunma mekanizmasını oluşturan karmaşık bir sistemdir. Bağışıklık sistemi proteinleri tanıdık veya yabancı olarak gruplayarak yabancı olarak grupladığı proteinlere karşı savaş açar. Bağışıklık sistemin çalışmasının en güzel ve en basit örneği mikroplar vücudumuza girdiğinde onlara karşı antikorların oluşması ve mikropları öldürebilmek için bunlara karşı bir dizi reaksiyon başlatmasıdır.

Gebelik kayıplarına, infertiliteye ve tüp bebek uygulamalarında başarısızlığa yol açan 5 değişik immün problem kategorisi vardır. Annenin bebeğe ve plasentaya (bebeğin eşine) ait dokulara karşı verdiği tepki sonucu düşükler gerçekleşir. Bebeğe ait proteinlere karşı annede oluşan reaksiyonlar gebeliğin gerçekleşememesine veya oluşan gebeliğin düşükle sonlanmasına neden olur.

Tüp Bebek Uygulamalarında Paternal Lenfosit İmmünizasyonu (PLI)

1970-1979 yılları arasında deneysel çalışmaları tamamlanan ve Lenfosit Aşısı olarak da adlandırılan bu yöntem 1978 yılından beri tekrarlayan düşüklerin tedavisinde kullanılmaktadır. Günümüzde nedeni izah edilemeyen infertilite ve yardımcı üreme teknikleri ile ısrarla gebelik elde edilemeyen vakaların tedavisinde de başarı ile uygulanmaktadır. Bu vakalarda lenfosit aşısı tedavisi ile anne adayında blokan antikor adı verilen antikorların oluşmasını ve rahimde gelişmekte olan bebeğe zarar veren hücrelerin baskılanmasını hedefliyoruz.

Erkek eşten alınan kan örneğindeki lenfosit adı verilen hücreler ayrıştırılır. Lenfositlerin ayrıştırılabilmesi için özel solüsyonlar kullanılarak santrifügasyon yapılır, ayrıştırılan lenfositler anne adayının ön koluna 4 ayrı noktadan cilt altı enjeksiyonu ile verilir. Enjeksiyon sırasında hafif ağrı ve yanma hissedilebilir. Anne adayına bu tüp bebek tedavisine başlamadan önce üç kez gebelik elde edildikten sonra da iki kez uygulanması önerilir. Tedavi sonrası elde edilen gebeliklerde, canlı doğum olasılığının artmasının yanında bebeklerde büyüme geriliği ve erken doğum riski de azalmaktadır. Aşı hazırlanmadan önce baba adayı mutlaka Hepatit ve HIV açısından incelenir. Hepatit taşıyıcısı olan kişilerden alınan kan aşı hazırlanmasında kullanılmaz.

Lenfosit aşısının anne adayına ve gelişmekte olan bebeğe herhangi bir zararı yoktur. Lenfosit aşısı ile tedavi gören anne adaylarının bebeklerinde doğumsal anomali artışı veya gelişme geriliği saptanmamıştır. Lenfosit aşısı ile tedavi gören kadınlarda otoimmün hastalıkların görülme ihtimali artmaz, bu kadınların kan vermesinde veya almasında, organ transplantasyonu (organ nakli) yapılmasında veya transplantasyon için organ vermelerinde herhangi bir sakınca yoktur

DÜŞÜKLERİ DE ÖNLÜYOR

Kısırlık sebebini açıklayan bir problemin bulunmadığı çiftler “nedeni açıklanamayan kısırlık” grubuna giriyor. Tüm araştırmalar yapıldıktan sonra bir problem bulunamayan bu çiftlerin oranı yüzde 5-15 arasında değişiyor. Bu çiftlerin bir kısmı hiç tedavi görmeden gebe kalabilirken, gebe kalamayanlar için en başarılı tedavi yöntemini yardımcı üreme teknikleri oluşturuyor. Doç. Dr. Cem Fıçıcıoğlu, son yıllarda yapılan çalışmaların, bu çiftlerin birçoğunda kısırlık (infertilite) sebebinin bağışıklık sistemindeki bozukluklar olduğuna işaret ettiğini belirtiyor. Bağışıklık sistemindeki bozukluklar, implantasyon başarısızlığına yani embriyonun rahme tutunamamasına ve gebeliğin erken dönemde düşükle sonlanmasına yol açıyor. Doç. Dr. Fıçıcıoğlu, bu vakaların “paternal lenfosit immünizasyon” yani lenfosit aşısı ile tedavi edilerek, çocuk sahibi olabildiğini vurguluyor. Lenfosit aşısı, sebebi açıklanamayan kısırlığın ve tekrarlayan düşüklerin tedavisinde kullanılıyor.

Lymphocyte Immunization Therapy or LIT is a procedure whereby white blood cells from the prospective father are injected into the skin of the prospective mother to prepare the maternal immune system for pregnancy. Because pregnancy tissues are the product of both the mothers as well as the fathers genes, LIT assists the mothers immune system in the development of immunologic tolerance to the genetically foreign pregnancy tissues.Below, follow recent advances in the science of immunology. The paradox of immunization with paternally-marked cells in order to tame the mothers immune response to her paternally-marked fetus is explored. Immunologic science has come to embrace an entirely unexpected aspect of the immune system, what might be called the yang of the Chinese balance inherent in all things, the yin and yang.

The destructive forces inherent in the immunologic army are balanced by a second arm of the immune system protecting the self as well as the fetus from unfettered immune responses. Immunologists have long appreciated the importance of immune recognition of pathogens permitting their targeting for destruction. More recent science has begun to explain the capacity of the immune system to divide recognition of antigens (substances that are recognized in an immune response) such as proteins into friends and foes. The decision is now known to take place at the time of their first encounter, the moment when proteins and the immune system are introduced. If the introduction is friendly, then the second arm of the immune system, the yang is switched into action and the immune system becomes tolerant in future encounters.

Lymphocyte immunotherapy (LIT) seen in the light of current science appears to enhance the friendly introduction of the immune system to paternal-gene programmed proteins, the same that the mother will encounter in placental tissues. The story that unfolds reveals new and important cells in the immune response. The numbers of these cells (T regulatory cells) in the blood have been shown to correlate with outcomes. Other cells (dendritic cells) are described that make the introduction. Appropriate interaction with these cells is paramount for success. Deceptively simple, proper LIT technique is very important for making the proper introduction and ultimate success.

Lenfosit aşısı veya paternal Lenfosit İmmünizasyonu baba adayından alınan beyaz kan hücrelerinin anne bağışıklık sistemini gebeliğe hazırlamak için anne adayının cilt içine enjekte edilmesini içeren bir işlemdir. Gebelik dokuları hem anne hem de babadan genlerin ortak bir ürünü olduğu için, lenfosit aşısı genetik olarak yabancı olan gebelik dokularına karşı annenin bağışıklık sisteminin immünolojik tolerans geliştirmesine yardımcı olur.

Lenfosit aşısı temel olarak iki amaçla kullanılmaktadır:

Tekrarlayan düşüklerin önlenmesi,
Açıklanamayan infertilite (çocuk sahibi olamama)

Erkek eşten alınan kan örneğindeki lenfosit adı verilen hücreler ayrıştırılır. Lenfositlerin ayrıştırılabilmesi için özel solüsyonlar kullanılarak santrifügasyon yapılır, ayrıştırılan lenfositler anne adayının ön koluna 4 ayrı noktadan cilt altı enjeksiyonu ile verilir. Enjeksiyon sırasında hafif ağrı ve yanma hissedilebilir. Anne adayına bu tüp bebek tedavisine başlamadan önce en az iki (ideali dört kez) gebelik elde edildikten sonra da bir kez uygulanması önerilir. Tedavi sonrası elde edilen gebeliklerde, canlı doğum olasılığının artmasının yanında bebeklerde büyüme geriliği ve erken doğum riski de azalmaktadır. Aşı hazırlanmadan önce baba adayı mutlaka Hepatit ve HIV açısından incelenir. Hepatit taşıyıcısı olan kişilerden alınan kan aşı hazırlanmasında kullanılmaz. Anne ve baba arasında kan uyuşmazlığı söz konusu ise her uygulamada anneye koruyucu antikor (anti-D) yapılmalıdır.

Bizim geleneksel bağışıklık sistemini anlayışımıza göre annelerin bağışıklık sisteminin embriyoya ait baba kaynaklı yabancı genetik materyalini reddetmesi gerekir. Ancak, sağlıklı bir gebelik sırasında, annelerin bağışıklık sistemi fetusun babadan gelen proteinlerine karşı hoşgörülü olur ve bu gebeliğin devam etmesine olanak sağlar. Burada fetusun reddedilip reddedilmeyeceğine karar veren maternal immün mekanizmadır.

Ama anne bağışıklık sistemi bu toleransı nasıl geliştirir? Bağışıklık sistemi, genetik olarak kodlanmış çok çeşitli proteinlerle karşı karşıya kalır. Bir karar vermek durumundadır. Bu proteinler dost mudur düşman mıdır? Bağışıklık sistemi kendi dokuları ile de sürekli temas halindedir. Tiroid bezi veya pankreas dokularını yanlışlıkla düşman olarak tanırsa, bir saldırı tiroidit veya şeker hastalığı ile sonuçlanır. Bu uygunsuz tanıma oluştuğunda bu hastalıklara oto-immün hastalıklar diyoruz. Bağışıklık sistemi bu yıkıcı sonuçlara önlemek için farklı mekanizmalar kullanır.

Artık biliyoruz ki birçok gebelik en erken aşamalarında bağışıklık sisteminin yabancı fetal dokulara bu gerekli toleransın oluşmaması sonucunda kaybedilir. Neden toleransın oluşamadığı tartışma konusu olmaya devam etmektedir. 1990’ların ortasında Japonya’da Shimon Sakaguchi adlı immünolog bağışıklık sisteminde yeni bir hücrenin varlığını rapor etmiş ve bu yeni hücreye T düzenleyici hücre adını vermiştir. Geleneksel bağışıklık hücreleri ile bu yeni hücre birleştirildiğinde, geleneksel bağışıklık hücrelerin aktivitesini belirgin şekilde azaldığı gözlemlenmiştir. Son yirmi yılda birçok immunolog çok fazla sayıda T düzenleyici hücrelerinin davranış biçimleri ile ilgili çalışmaya katılmıştır. Konvansiyonel immün hücrelere benzerliklerine rağmen, verdikleri yanıtlara çok farklıdır. T düzenleyici hücreleri geleneksel bağışıklık hücrelerinin başlatabildiği bir bağışıklık yanıtnı kapatabilir. Bu düzenleyici T hücrelerin kendi kendine saldırı veya otoimmünite önlemek için bağışıklık sistemi yeteneğini regüle ettiği düşünülmektedir.

T regülatör hücrelerin önemi üreme immunologists dikkatini kaçmış değildir. Yumurtlama sonrası dönemde ve embriyonun rahim içerisine ulaştığı dönemde endometriumda (rahim içi zarı)bu hücrelerde artış gözlenmektedir. ancak sadece normal bir gebeliklerde bu artış kalıcı olmakta, daha sonraki takipte düşükle sonlanan gebeliklerde ise bu hücrelerde artış körelmiş gibi görünmektedir. Bu özel T düzenleyici hücreleri kandan kaynaklanmakta, embriyonik doku ile temas ettikten sonra hızla artmakta ve sonra plasental dokularda kalmaktadırlar. Bu T düzenleyici hücrelerin embriyoyu geleneksel bağışıklık hücrelerinden saldırıya karşı koruyak gebeliğin devamını sağladığı düşünülmektedir.

Lenfosit aşısının da bu t düzenleyici hücrelerin üretimini artırığı ve dağılımını düzenlediği düşünülmektedir. Yine bu işlemde etkin olduğu düşünülen bir hücre tipi de dendritik hücrelerdir. Dendritik hücreler vücudun yabancı proteinlerle karşılaşabileceği sınırlarda (deri gibi) dolaşarak bekçi gibi hizmetederler. Bu hücrelerin yabancı proteinlerle/organizmalarla karşılaştığında, orgnanizma veya proteini içerisine alıp lenf bezleri gibi bölgesel immün merkezlere taşıdıkları ve bu merkezlerde yabancı poteini dost veya düşman olarak nitelendirerek düşmansa konvansiyonel hücreleri dost ise regülatuar t hücrelerini aktive ettikleri düşünülmektedir. BU NEDENLE LENFOSİT AŞISININ KAS İÇERİSİNE DEĞİL, MUTLAKA CİLT İÇERİSİNE YAPILMASI GEREKMEKTEDİR. AKSİ HALDE LENFOSİTLER DENDRİTİK HÜCRELERLE KARŞILAŞAMAZ VE İMMÜN CEVAP TETİKLENEMEZ.

Lenfosit aşısının etkisi konusunda farklı görüşler olmasına ve ABD de FDA onayı olmadığı için kullanılmamasına rağmen, ben 1980 yılından beri lenfosit aşısını klinik pratikte kullanmaktayım ve özellikle tekrarlayan düşükler ve nedeni açıklanamıyan inferitilite konusunda oldukça başarılı sonuçlar gözledim.

Dr. Coşkun AYDIN
Kadın Hastalıkları ve Doğum Uzmanı

Bilgilendirme ve Randevu için 05339262825

Kaynakça

Mowbray JF, Gibbings C, Liddell H, Reginald PW, Underwood JL, Beard RW: Controlled trial of treatment of recurrent spontaneous abortion by immunisation with paternal cells. Lancet 1985; 1(8435):941-3
Recurrent Miscarriage Immunotherapy Trialists Group: Worldwide collaborative observational study and meta-analysis on allogenic leukocyte immunotherapy for recurrent spontaneous abortion. Am J Reprod Immunol 1994;32(2):55-72
Gharesi-Fard B, Zolghadri J, Foroughinia L, Tavazoo F, Samsami Dehaghani A: Effectiveness of leukocyte immunotherapy in primary recurrent spontaneous abortion (RSA). Iran J Immunol. 2007;4(3):173-8
Kano T, Mori T, Furudono M, Ishikawa H, Watanabe H, Kikkawa E, Warita T, Onizuka M, Takahashi M, Maeda Y, Naruse T, Inoko H, Kimura A: Human leukocyte antigen may predict outcome of primary recurrent spontaneous abortion treated with paternal lymphocyte alloimmunization therapy. Am J Reprod Immunol 2007;58(4):383-7.
Gilman-Sachs A, Luo SP, Beer AE, Beaman KD: Analysis of anti-lymphocyte antibodies by flow cytometry or microlymphocytotoxicity in women with recurrent spontaneous abortions immunized with paternal leukocytes. J Clin Lab Immunol. 1989;30(2):53-9.
Pandey MK, Thakur S, Agrawal: Lymphocyte immunotherapy and its probable mechanism in the maintenance of pregnancy in women with recurrent spontaneous abortion. Arch Gynecol Obstet 2004; 269(3) 161-72.
Gorczynski RM: Thymocyte/splenocyte-derived CD4+CD25+Treg stimulated by anti-CD200R2 derived dendritic cells suppress mixed leukocyte cultures and skin graft rejection. Transplantation 2006;81(7):1027-34
Zaba LC, Fuentes-Duculan J, Steinman RM, Krueger JG, Lowes MA: Normal human dermis contains distinct populations of CD11c+BDCA-1+ dendritic cells and CD163+FXIIIA+ macrophages. J Clin Invest. 2007; 117(9):2517-25
Gafter U, Sredni B, Segal J, Kalechman Y: Suppressed Cell-Mediated Immunity and Monocyte and Natural Killer Cell Activity Following Allogeneic Immunization of Women with Spontaneous Recurrent Abortion. J Clin Immunol. 1997;17(5):408-19
Pandey MK, Agrawal S: Induction of MLR-Bf and protection of fetal loss: a current double blind randomized trial of paternal lymphocyte immunization for women with recurrent spontaneous abortion. Int Immunopharmacol 2004;4(2):289-98.
Kling C, Steinnmann J, Westpahl E, Magez J, Kabelitz D: Adverse effects of intradermal allogeneic lymphocyte immunotherapy: acute reactions and role of autoimmunity. Human Reproduction 2006; 21(2)429-35

⚠️ Tıbbi Uyarı

Bu internet sitesinde yer alan ön bilgi niteliğindeki bilgiler, sadece bilgilendirme amacıyla hazırlanmıştır.

Tanı ve tedavi için mutlaka doktora başvurulmalıdır.

Hiçbir şekilde tanı ve tedavi amacıyla kullanılmamalıdır.

T.C. Sağlık Bakanlığı ve ilgili mevzuat gereğince zorunlu bilgilendirme.

+90 312 457 66 00